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【择要】葡萄胎是一类良性怀胎滋养细胞疾病，但有进一步开展为怀胎滋养细胞肿瘤的能够，被视为癌前病变。葡萄胎分为完全性葡萄胎跟部门性葡萄胎，两者遗传病理学特点跟恶变概率均没有不异，古代份子诊断技巧为其精确诊断跟亚分类带来了能够。本文对极初期葡萄胎的判别诊断、预防性化疗后的葡萄胎、葡萄胎清宫术后6个月血人绒毛膜促性腺激素连续异常、葡萄胎归并肺结节的处置惩罚、复发性葡萄胎等特别环境下葡萄胎的经管做一综述，以期为葡萄胎的精准诊治供给鉴戒。

【关键词】完全性葡萄胎；部门性葡萄胎；人绒毛膜促性腺激素；p57；预防性化疗；双亲起源完全性葡萄胎；印记基因

怀胎滋养细胞疾病（gestationaltrophoblasticdis­ease，GTD）是一类怪异的疾病，起源于怀胎组织（胎盘）而非母体组织，包罗葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤跟上皮样滋养细胞肿瘤、非肿瘤病变等[1]。此中葡萄胎为良性病变，分为完全性葡萄胎（completehydatidiformmole，CHM）跟部门性葡萄胎（partialhydatidiformmole，PHM），但两者均有进一步开展为恶性怀胎滋养细胞肿瘤（gestationaltrophoblasticneoplasia，GTN）的能够，是以被视为癌前病变[2-4]。CHM病发随岁数增加而增长，PHM与岁数相关性没有年夜，那能够与两者分歧的病发机制有关，CHM为卵子产生异常（母源染色体缺失）而至，而PHM为人类受精进程异常（母源染色体较少）而至[5-7]。据报导葡萄胎恶变概率为18%～29%，此中开展为绒癌的概率为2%～3%，CHM恶变概率为15%～20%，而PHM恶变概率仅为0.1%～5.0%[2389]，是以葡萄胎与非葡萄胎的精确判别跟分类对临床实践跟研讨皆很紧张。对葡萄胎的深化相识有助于更好天防备跟医治GTN。本文将对极初期葡萄胎的判别诊断、预防性化疗后的葡萄胎、葡萄胎清宫术后6个月血人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，HCG）连续异常、葡萄胎归并肺结节、复发性葡萄胎等特别环境下的葡萄胎经管做一综述。

超声跟HCG检测使葡萄胎正在呈现典范临床症状之前即被诊断[2-4]。葡萄胎一经临床诊断，应实时止清宫术，并将每次刮出物送组织病理学搜检。组织病理学诊断是葡萄胎的确诊根据。跟着超声诊断技巧的开展，CHM平常可正在怀胎初期即被发明，而PHM的临床诊断则绝对难题，15%～60%的PHM患者止清宫术前被诊断为稽留流产或天然流产[10]，是以缘故原由止清宫术的患者也应通例止组织病理学搜检，以避免漏诊葡萄胎。研讨发明，CHM的超声显示遵守明白的工夫相关性形式，怀胎4周时显示为大致表面畸形的怀胎囊，怀胎5～7周转变成瘜肉样肿块，怀胎8周前绒毛组织的水肿变性呈进行性开展[11]。是以，当令的超声搜检才气使葡萄胎患者失掉初期诊断。

因为极初期葡萄胎组织发育不良、病理学形态特点并没有典范，能够招致组织病理学诊断的不确定性[12-14]，现有的份子诊断技巧有助于葡萄胎的精准诊断[615]。基于葡萄胎怪异的遗传学特点，可以利用父源印记、母源抒发基因CDKN1C的产品p57检测去辅佐分类，若为CHM，其绒毛细胞滋养细胞跟基质细胞中均没有抒发p57，而PHM含有母体染色体，则会抒发p57[6]。但p57没法划分PHM跟非葡萄胎怀胎，基于荧光定量聚合酶链反应（polymerasechainreaction，PCR）的DNA基因分型技巧有能够办理这一难题[16]。DNA基因分型技巧可以肯定多态性等位基因的亲本起源跟比例，从而精确划分单雄的CHM、双精三倍体PHM跟双亲起源的非葡萄胎怀胎[16]。基因分型时需同时收罗绒毛跟蜕膜组织，充足相识习见基因分型的特色，如双亲起源CHM（若缺乏形态学跟p57抒发成果，基因分型时能够会误判为非葡萄胎怀胎）、因为保存了母体11号染色体而至的p57阳性CHM或果母体11号染色体缺失招致的p57阳性PHM等，有助于更好天指点成果判读，从而更无效天指点临床处置惩罚。

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葡萄胎预防性化疗（prophylacticchemo­ther­apy，P-chem）最早于1966年提出，被认为是防备高危葡萄胎恶变的无效方式，可使存在恶变高危因素的葡萄胎希望为GTN的危险降至3%～8%[1718]。因为P-chem并不克不及完整防备GTN的产生，是以临床上没有发起通例利用[23]。然而正在医疗资源落后的地域，若是CHM患者存在恶变的高危因素且随访难题，需要时仍会接管P-chem，相识P-chem对葡萄胎后GTN的影响，有利于对这部分患者的经管。

文献报导，P-chem能够会对后续随访跟葡萄胎后GTN的医治发生负面影响，包罗耽误GTN诊断、增长GTN化疗耐药等[19-22]。因为接管P-chem的患者常常随访难题，是以能够须要调剂这部分患者的随访筹划，从而进步随访的费效比，并实时诊断GTN。Kim等[21]研讨发明，P-chem组（4例）所需化

疗疗程较对照组（10例）显著增长（2.5个疗程∶1.4个疗程，P＜0.005），揣度P-chem能够增长后续GTN耐药危险，但实际上这些患者正在一线化疗后均取得完全缓解，并未产生耐药景象。Uberti等[23]对265例高危葡萄胎患者停止随访，发明P-chem并未增长葡萄胎后GTN的耐药率或化疗疗程。基于以上报导，咱们认为尚无靠得住证据撑持P-chem会增长葡萄胎后GTN化疗耐药的能够。已知用于P-chem的药物也可用于GTN的医治，Goldstein等[19]认为换用与P-chem分歧的药物有能够进步低危GTN一线化疗敏感性。然而，Uberti等[23]研讨显现一线化疗换用药物后耐药率并未降低（25.0%∶33.3%，P＝0.645）。是以，针对接管过P-chem的葡萄胎后GTN一线化疗是不是应换用药物以进步化疗敏感性，现阶段仍有争议。现有研讨的样本量均较小，亟待进一步展开年夜样本的前瞻性临床试验，为P-chem后葡萄胎的经管供给更充足的临床实践证据。

葡萄胎清宫术后应通例随访跟靠得住避孕，便于初期发明GTN并实时医治。血HCG检测是随访的紧张内容，关于血HCG程度降低异常或出现异常临床表现者，可思量止盆腔超声跟胸部X线拍照等搜检消除GTN。2018年，国际妇产科同盟（InternationalFederationofGynecologyandObste­trics，FIGO）指南发起CHM应随访至血HCG畸形后6个月，而PHM随访至血HCG畸形后1个月便可。葡萄胎清宫术后6个月血HCG已转阴是不是为化疗指征现阶段仍有争议。FIGO指南对此停止了屡次修订：2012年勾销了那一尺度，2015年重新加入，2018年再次勾销[22425]。2019年美国国立综合癌症收集（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南仍将葡萄胎清宫术后6个月血HCG连续异常作为GTN的诊断尺度之一[3]。

英国Sheffield滋养细胞疾病中间的一项回顾性剖析发明，关于葡萄胎清宫术后6个月血HCG连续异常的患者，若能周密监测血HCG，没有立刻化疗对终极须要医治的部门患者的疗效无显著影响[26]。

Agarwal等[27]回顾性剖析英国CharingCross病院1993—2008年血HCG连续6个月异常的葡萄胎患者，发明正在66例取舍随访窥察的患者中，65例（98%）患者血HCG终极自发恢复正常，成果提醒，关于术后6个月血HCG仍轻度异常，但呈进行性降低趋向的葡萄胎患者，周密随访是可接管的。巴西GTD中间对12526例葡萄胎患者的回顾性剖析发明，仅0.8%的患者正在清宫术后6个月血HCG未降至畸形，这些病例中，跨越80%的患者无需进一步医治便可取得完全缓解[28]。上述成果均撑持清宫术后6个月血HCG连续异常但有降低趋向，可以取舍继承监测，从而有能够使这类患者正在没有增长后续化疗耐药危险的条件下，制止裸露于不必要的化疗[14]。

GTN最罕见的转移部位是肺，肺转移可无症状，仅经由过程胸部X线拍照或肺部CT做出诊断。但临床上经常可以发明正在葡萄胎清宫术时或清宫术后影像学搜检提醒肺结节存在，而且不克不及消除GTN转移。这类肺结节事实存在怎样的临床意义，特殊是仅由肺部CT发明的结节，现阶段尚没有清晰。2012年FIGO指南将胸部X线拍照诊断的肺部转移列为葡萄胎后GTN的诊断根据之一，但2015年FIGO指南又将其勾销了[2425]。关于葡萄胎归并肺结节，而血HCG还没有到达GTN诊断尺度时的处置惩罚，世界各GTD中间不尽相同[29-31]，是以有需要商量对这类患者的公道经管。

以后，欧洲滋养细胞疾病医治组织（EuropeanOrganizationforTreatmentofTrophoblasticDiseases，EOTTD）发起将葡萄胎后影像学发明肺部转移灶直径＞2cm作为化疗指征[1329]。日本GTD学者跟NCCN指南均认为仅经由过程肺部CT发明的肺部小结节无临床意义[331]。我国分歧地域关于那类环境的处置惩罚也并没有同等，有些时间只有发明肺结节即给予患者化疗。近期笔者回顾性剖析了2000年1月1日至2016年7月31驲浙江大学医学院从属妇产科病院收治的53例葡萄胎归并肺结节患者的转归，将当选患者分为三组：间接化疗（A组）17例，随访（B组）36例，B组产生恶变后止化疗（B1组）18例，自发恶化（B2组）18例。成果发明A组患者血HCG到达畸形时的化疗疗程显著多于B1组（5个疗程∶3个疗程），且A组一线化疗失利的患者占比也显著高于B1组（10/17∶2/18），上述成果撑持关于影像学发明肺结节的葡萄胎，若是还没有到达血HCG的诊断尺度，继承随访是平安的[32]，但该概念仍有待年夜样本前瞻性临床研讨证明。

5.1复发性葡萄胎的病发机制复发性葡萄胎指统一患者产生2次或以上的葡萄胎[33]。大多数葡萄胎是披发的，平常没有反复病发，但也有一些习见的复发性病例[3334]。一次葡萄胎怀胎后，再次发生葡萄胎的概率为1%～2%，而第3次葡萄胎怀胎的危险将增长至15%～20%，且不会果改换性伴侣而削减[3435]。复发性葡萄胎常与家族性（至少2名女性产生1次或屡次葡萄胎）或散发性（单个家庭成员产生复发性葡萄胎）双亲起源完全性葡萄胎（biparentalcompletehydatidiformmole，BiCHM）有关，而且更简单希望为GTN[933-35]。BiCHM同时含有父源跟母源染色体，须要留神与PHM相判别。遗传学研讨发明，BiCHM平常与2个基因（NLRP7跟KHDC3L）渐变而至的常染色体隐性遗传疾病相关，那类渐变与母源印记基因缺陷相关[3637]。遗传印记是一个表观遗传调控进程，以DNA甲基化润色为主，可以按特定性别形式容许特定基因的2个等位基因之一的抒发[33]。那类基因被称为印记基因（约占基因组的1%），依据合子染色体的父系或母系起源，以单等位基因的方法抒发，从而防备单性繁衍[3839]。平常，当1个基因正在父源染色体中抒发时，其被称为母源印记，反之亦然。甲基化缺陷可招致遗传印记杂乱，从而产生葡萄胎，那也能够是统一女性改换性伴侣后仍会反复产生葡萄胎的缘故原由之一[3540]。

5.2复发性葡萄胎的生殖取舍复发性葡萄胎的医治与平凡葡萄胎不异，但其现有的生殖取舍十分有限。据报导，正在一些家系中，BiCHM女性可以畸形怀胎，但正在大多数家系中，其没法取得好的怀胎终局。Akoury等[41]报导了3例NLRP7基因缺陷的患者，经由过程赠卵取得了4次活产，而这类患者若是天然受孕，仅有1%活产的概率。是以，辨认复发性葡萄胎的缘故原由跟相关家族史十分紧张。再次怀胎可以取舍的方式以下[334243]：①若是是双亲起源的二倍体葡萄胎，不含过多的父源遗传物质，可是由于基因突变招致了卵母细胞基因组畸形印记被毁坏，则起首推举供卵；②若是复发性葡萄胎的起源是单精子受精，胞浆内单精子打针可确保单精子受精；③植入前遗传学诊断协同荧光原位杂交可选择性消除46XX胚胎的移植，从而防备因为空卵受精后精子自身复制产生葡萄胎；④经由过程选择性消除非双精子受精而至的三倍体胚胎。跟着基因编纂技巧的开展，BiCHM患者另有视经由过程批改基因突变停止医治[43]。

综上，CHM跟PHM的遗传病理学特点跟恶变概率均没有不异，现有的份子诊断技巧为葡萄胎的精确诊断跟分类带来了能够，关于指点医治跟随访均存在紧张意思。此外，本文对葡萄胎患者能够呈现的多种特别环境的经管停止了周全的文献回想跟剖析，进一步展开相关内容的前瞻性研讨，无望为葡萄胎的精准诊治供给鉴戒。

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